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長(zhǎng)期新冠肺炎綜合征的研究
Release Time：2022-08-23
估計(jì)有 10% 的患者在從急性感染的最嚴(yán)重影響中恢復(fù)并且 SARS-CoV-2 檢測(cè)呈陰性（超過(guò)三周）之后，新型冠狀病毒 (COVID-19) 癥狀會(huì)持續(xù)存在。癥狀、患者表現(xiàn)的不一致和風(fēng)險(xiǎn)因素使得很難確定長(zhǎng)期受 COVID 的確切原因，也稱為： COVID 后綜合征 (PCS) 或 SARS-CoV-2 感染的急性后遺癥 (PASC)。大型研究項(xiàng)目和人口研究現(xiàn)在正在研究報(bào)告的癥狀，以定義長(zhǎng)期 COVID 并了解其長(zhǎng)期影響以及如何治療。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院正在投資 11.5 億美元用于長(zhǎng)期 COVID 研究，以對(duì)這些長(zhǎng)期癥狀的根本原因產(chǎn)生基本了解，從而有效預(yù)防和治療該綜合征。開(kāi)曼群島準(zhǔn)備提供研究工具，以支持處于研究前沿的科學(xué)家這種病。
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有記錄的與 COVID 后遺癥相關(guān)的一系列癥狀和合并癥。
※ 多系統(tǒng)疾病
與 長(zhǎng)期新冠肺炎 相關(guān)的一系列癥狀從嚴(yán)重的后遺癥到需要從整體患者角度考慮的非特異性臨床表現(xiàn)。最常見(jiàn)的癥狀涉及肺、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)，可分為三種類型的主訴：運(yùn)動(dòng)不耐受、自主神經(jīng)功能障礙和認(rèn)知障礙。但幾乎每個(gè)器官和監(jiān)管系統(tǒng)都對(duì)許多其他癥狀和疾病關(guān)聯(lián)進(jìn)行了分類。
由于這種疾病是如此之新，因此缺乏針對(duì)持久冠狀病毒癥狀的特定測(cè)試，但已經(jīng)開(kāi)始根據(jù)目前對(duì)其他可能在病毒感染后突然出現(xiàn)重疊癥狀的致殘和復(fù)雜健康狀況的理解，制定治療方案的路線圖。事實(shí)上，新發(fā)現(xiàn)的長(zhǎng)期 COVID 流行已經(jīng)使人們對(duì)這些其他疾病以及新的診斷病例有了新的認(rèn)識(shí)。
一個(gè)這樣的例子是體位性體位性心動(dòng)過(guò)速綜合征 (POTS)，這是一種血液循環(huán)障礙，表現(xiàn)為一種自主神經(jīng)功能障礙，伴有嚴(yán)重的疲勞、腦霧、頭痛、胸悶和心跳加快，尤其是從俯臥位站立時(shí)。 POTS 患者的血漿和紅細(xì)胞水平往往低于正常水平。已被證明可有效治療 POTS 的藥物包括神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑（如苯二氮卓類藥物）、3 膽堿酯酶抑制劑（如吡啶斯的明）、超極化激活的環(huán)核苷酸門(mén)控 (HCN) 通道阻滯劑（如伊伐布雷定）和 β 受體阻滯劑（如普萘洛爾）以降低心率，4- 6 α1-腎上腺素受體激動(dòng)劑如米多君和生長(zhǎng)抑素模擬物如奧曲肽以刺激血管收縮和增加靜脈回流，7 α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑如可樂(lè)定以降低高血壓，6 抗利尿劑如去氨加壓素和皮質(zhì)類固醇如氟氫可的松以增加血容量，8,9 激素如促紅細(xì)胞生成素刺激紅細(xì)胞的產(chǎn)生 10 和選擇性 5-羥色胺攝取抑制劑通過(guò)中樞血清素的可用性來(lái)控制血壓和心率。 11 每一種都必須根據(jù)個(gè)人的需要進(jìn)行調(diào)整，因?yàn)橛行┛赡軙?huì)在緩解癥狀的同時(shí)加劇某些癥狀其他。
另一個(gè)經(jīng)常由病毒感染引發(fā)的例子是肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合征 (ME/CFS)。ME/CFS 的特點(diǎn)是全身疲勞，可導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)后不適。其他癥狀包括神經(jīng)性疼痛、睡眠異常、認(rèn)知功能障礙、直立不耐受和胃腸道問(wèn)題。目前的治療選擇主要限于姑息治療和認(rèn)知管理，因?yàn)閷?duì)該疾病的機(jī)制基礎(chǔ)知之甚少。然而，一些癥狀可以通過(guò)抗抑郁藥如嗎氯貝胺和阿米替林、精神興奮劑如 (±)-蘇式哌甲酯和莫達(dá)非尼、鎮(zhèn)痛藥如非甾體抗炎藥、加巴噴丁和普瑞巴林或 μ-阿片受體拮抗劑納曲酮、睡眠藥物如唑吡坦、以及上述用于治療直立不耐受的藥物。 13
※ 基礎(chǔ)病理生理學(xué)
為了開(kāi)發(fā)針對(duì) 長(zhǎng)期COVID 的有效治療方法，首先需要了解該綜合征的分子基礎(chǔ)。對(duì)于 COVID 長(zhǎng)途運(yùn)輸者為何會(huì)出現(xiàn)這種綜合征，有幾種主要理論。
※ 潛伏感染
一種理論是，這種疾病是持續(xù)潛伏的 SARS-CoV-2 感染而未能完全清除病原體的結(jié)果。在肺炎衣原體引發(fā)的 ME/CFS 病例中，抗生素有助于改善癥狀。然而，在 Epstein-Barr 病毒、登革熱病毒、埃博拉病毒、西尼羅河病毒或基孔肯雅病毒未用現(xiàn)有抗病毒藥物成功治療后觀察到的 ME/CFS在大多數(shù)情況下。一個(gè)值得注意的例外是 RNA 聚合酶抑制劑（Valganciclovir）纈更昔洛韋，它已被用于解決 ME/CFS 患者中人類皰疹病毒 6 和 Epstein-Barr 病毒血清 IgG 水平升高的問(wèn)題，以改善疲勞和認(rèn)知癥狀。
作為開(kāi)發(fā)合適的抗病毒藥物的一部分，旨在清除潛伏病毒以在 長(zhǎng)期COVID 的情況下提供治療緩解，研究人員還需要識(shí)別生物樣本中揮之不去的、非復(fù)制的 SARS-CoV-2 產(chǎn)品，并隨著時(shí)間的推移跟蹤中和抗體水平以應(yīng)對(duì)感染。還需要做更多的工作來(lái)確定 ACE2 受體在全身的表達(dá)和定位，因?yàn)檫@是 SARS-CoV-2 進(jìn)入宿主細(xì)胞的地方。 Cayman 提供靶向化合物篩選庫(kù)以探索潛在的抗病毒療法、識(shí)別 SARS-CoV-2 病毒產(chǎn)品和中和抗體的工具，以及探索 SARS-CoV-2 與人類 ACE2 受體相互作用的工具。
※ 自身免疫反應(yīng)
另一種假設(shè)是，Long COVID 是一種自身免疫性疾病，是從對(duì)初始 SARS-CoV-2 感染的誤導(dǎo)或異常免疫反應(yīng)演變而來(lái)的。免疫學(xué)變化可能表現(xiàn)為巨噬細(xì)胞異常、自然殺傷 (NK) 細(xì)胞功能受損、B 細(xì)胞活化異常（例如，抗磷脂自身抗體）、T 細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、1 型干擾素 (IFN) 反應(yīng)減少（例如，產(chǎn)生中和作用）干擾素的自身抗體）、細(xì)胞因子水平改變或腸道微生物組失衡。識(shí)別與 Long COVID 相關(guān)的生物標(biāo)志物對(duì)于了解如何開(kāi)發(fā)治療方法以解決這些關(guān)鍵效應(yīng)物（例如，免疫抑制劑、NK 細(xì)胞功能興奮劑、免疫吸附/IgG 消耗以去除自身抗體）非常重要。在涉及自主神經(jīng)功能障礙的情況下，感染 SARS-CoV-2 后產(chǎn)生的抗體可能會(huì)攻擊自主神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致神經(jīng)損傷并破壞其調(diào)節(jié)大腦和肌肉血流的能力。
由 STING 通路和通過(guò)某些 toll 樣受體 (TLR) 的信號(hào)傳導(dǎo)介導(dǎo)的 IFN 信號(hào)傳導(dǎo)的激活對(duì)于先天防御病毒感染至關(guān)重要。在 ME/CFS 患者中，TLR3 激動(dòng)劑 rintatolimod 專門(mén)用于增強(qiáng) NK 細(xì)胞功能，并且正在擴(kuò)大臨床試驗(yàn)計(jì)劃以治療 COVID 長(zhǎng)途運(yùn)輸者的疲勞樣癥狀。 17,18用于治療 ME/CSF 并可能對(duì) Long COVID 有益的研究包括 γ-球蛋白、抗 IL-6 抗體阿那白滯素、抗 CD20 B 細(xì)胞消耗抗體利妥昔單抗和 T 調(diào)節(jié)細(xì)胞消除/IFN-誘導(dǎo)劑環(huán)磷酰胺。13 Cayman 提供了一套先天免疫研究工具來(lái)研究 STING 通路和其他模式識(shí)別受體信號(hào)通路，如 TLR。
※ 過(guò)度炎癥
對(duì) SARS-CoV-2 感染的過(guò)度免疫反應(yīng)的一部分涉及細(xì)胞因子的不成比例釋放和極端炎癥。許多 COVID-19 患者經(jīng)歷的以 IL-2、IL-7、GM-CSF、CXCL10、CXCL20、CCL2/MCP-1 和 TNF-α 水平升高為特征的細(xì)胞因子風(fēng)暴可能正在介導(dǎo)一種過(guò)度炎癥模式這與可能導(dǎo)致長(zhǎng)期 COVID 癥狀的組織損傷或細(xì)胞功能喪失（例如，血管炎、凝血病、內(nèi)皮功能障礙、神經(jīng)系統(tǒng)異常）有關(guān)。12、19-20 炎癥和凝血是兩個(gè)具有相當(dāng)大的交叉對(duì)話的過(guò)程，每個(gè)過(guò)程都在驅(qū)動(dòng)另一個(gè)是有害的促血栓形成和/或促炎激活。細(xì)胞因子介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥也可能在引起疲勞和其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀方面發(fā)揮作用。
炎癥被認(rèn)為是通過(guò)一種活躍的生化過(guò)程來(lái)清除的，該過(guò)程刺激巨噬細(xì)胞吞噬作用和胞吐作用，并通過(guò)專門(mén)的促分解脂質(zhì)介質(zhì) (SPM)，如分解素來(lái)對(duì)抗促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。 21 環(huán)氧二十碳三烯酸 (EET) 也可以刺激分解通過(guò)促進(jìn)促分解介質(zhì)（如脂氧素）的產(chǎn)生和激活抗炎過(guò)程來(lái)消除炎癥。 EET 被可溶性環(huán)氧化物水解酶 (sEH) 快速代謝，但使用 sEH 抑制劑可以穩(wěn)定其水平。眾所周知，resolvins 和 EET 都可以減少血栓形成并刺激細(xì)胞因子清除和細(xì)胞修復(fù)。因此，sEH 抑制劑和 resolvins 可能在緩解 Long COVID 癥狀方面具有治療作用。
中性粒細(xì)胞的廣泛浸潤(rùn)，將中性粒細(xì)胞胞外陷阱 (NETs) 擠出到 COVID-19 患者的肺毛細(xì)血管中，與纖維蛋白沉積和血管病變有關(guān)，可作為血栓形成的支架，從而導(dǎo)致與以下相關(guān)的多種系統(tǒng)功能障礙長(zhǎng)期 COVID 癥狀 22 正在研究使用重組人 DNase-I 降解與 NETs 相關(guān)的細(xì)胞外 DNA，以改善實(shí)驗(yàn)性中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷和 COVID-19 引起的急性呼吸窘迫綜合征后的血流和結(jié)果，并可能幫助解決與長(zhǎng)期 COVID.23,24 相關(guān)的一些缺陷
BIOFOUTN 可提供一系列新冠肺炎研究過(guò)程中使用的試劑等產(chǎn)品。
※ 線粒體功能障礙
越來(lái)越多的證據(jù)表明，SARS-CoV-2 接管免疫細(xì)胞線粒體，在線粒體結(jié)構(gòu)內(nèi)復(fù)制，并損害線粒體動(dòng)力學(xué)，從而導(dǎo)致能量產(chǎn)生和正常細(xì)胞死亡的問(wèn)題。 25 線粒體通過(guò)參與 IFN 信號(hào)傳導(dǎo)參與對(duì)病毒感染的免疫反應(yīng)。視黃酸誘導(dǎo)基因 I 樣受體 (RLR) 和線粒體抗病毒信號(hào)蛋白 (MAVS)。病毒可以通過(guò)裂變和融合改變線粒體結(jié)構(gòu)，以操縱干擾素反應(yīng)或防止細(xì)胞凋亡，這兩者都有利于病毒的存活。這些改變會(huì)導(dǎo)致線粒體能量產(chǎn)生和氧化應(yīng)激變差。代謝中斷、線粒體損傷增加、ATP 產(chǎn)生減少和氧化磷酸化受損都與 ME/CFS 相關(guān)，并且可能也適用于 Long COVID-19 患者。 13
NADH 和 輔酶-Q10（泛醇）的線粒體調(diào)節(jié)組合可以改善 ME/CSF 患者的疲勞。 26 哌醋甲酯補(bǔ)充各種線粒體代謝物和抗氧化劑，包括乙酰左旋肉堿、α-硫辛酸和 N-乙酰- L-半胱氨酸已被用于治療 ME/CFS 嚴(yán)重病例的疲勞，并且可能對(duì)與 Long COVID 相關(guān)的類似癥狀顯示有益。27 因?yàn)槭д{(diào)的丙酮酸脫氫酶復(fù)合物可能導(dǎo)致這些患者的線粒體缺陷，研究人員正在探索使用丙酮酸脫氫酶激酶 (PDHK) 抑制劑可降低負(fù)調(diào)節(jié)復(fù)合物的 PDHK 的表達(dá)并促進(jìn)丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸。 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 在控制新陳代謝中起關(guān)鍵作用，也可能在這些病人。 AMPK 的小分子激活劑，包括噻唑烷二酮過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 (PPAR) 激動(dòng)劑，可刺激線粒體生物發(fā)生，并已被探索作為多種神經(jīng)疾病的治療方法。 功能失調(diào)的線粒體產(chǎn)生的氧化應(yīng)激可以通過(guò)使用抗氧化劑（如槲皮素、表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯和姜黃素也被證明可以減輕疲勞。BIOFOUNT 提供了豐富的工具來(lái)研究線粒體生物學(xué)以及細(xì)胞代謝和生物能量學(xué)分析服務(wù)。
結(jié)論
盡管關(guān)于 COVID-19 及其長(zhǎng)期影響還有很多需要了解，但研究人員的理解正在與日俱增。 開(kāi)曼群島旨在支持基礎(chǔ)和藥物發(fā)現(xiàn)研究，為患有長(zhǎng)期 COVID-19 影響的人們提供治療途徑和希望。
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